Spettro di risultati di neuroimaging nella vaccinazione post-COVID-19: Una serie di casi e una revisione della letteratura

Background e scopo: il nuovo coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave 2 (SARS-CoV-2) è stato rilevato per la prima volta a Wuhan, in Cina, nel dicembre 2019. I sintomi variano da lievi sintomi simil-influenzali a presentazioni più gravi, tra...

• Focus: Dalla revisione della letteratura sono emerse diverse complicazioni neurologiche post vaccinazione, tra cui trombosi venosa del seno cerebrale, mielite trasversa, sindrome di Guillain-Barré e neurite ottica, per citarne alcune
• Vaccini/Malattie: Covid19
• Reazioni avverse: Mielite trasversa, Neurite ottica, Trombocitopenia/Trombosi
• Alterazioni del sistema immunitario: Sindrome di Guillain-Barré
• DOI: https://doi.org/10.3390/neurolint13040061

Alcune questioni etiche derivanti dai programmi di eradicazione della poliomielite in India

Il programma dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per l'eradicazione della poliomielite, come attualmente praticato in India, solleva molte questioni etiche. In questo documento ci concentriamo solo su due. La prima è l'equilibrio da trovare tra i...

• Focus: L'OPV è il vaccino attualmente utilizzato nella campagna di eradicazione in India. Sosteniamo che, dato l'attuale profilo rischi/benefici di questo vaccino, vi è un'urgente necessità di rivedere il programma e adottare misure correttive per affrontare i problemi esistenti (almeno in India)
• Vaccini/Malattie: Poliomielite
• Reazioni avverse: Eradicazione Poliomielite
• DOI: https://doi.org/10.1111/j.1467-8519.2005.00451.x

Caratteristiche cliniche nei pazienti con miofasciite macrofagica di lunga durata

La miofasciite macrofagica (MMF) è una condizione emergente caratterizzata da lesioni muscolari specifiche che valutano la persistenza anomala a lungo termine di idrossido di alluminio all'interno dei macrofagi nel sito di una precedente...

• Focus: La combinazione di dolore muscoloscheletrico, affaticamento cronico e disturbi cognitivi genera una disabilità cronica con possibile esclusione sociale. Gli approcci terapeutici classici sono solitamente insoddisfacenti e rendono difficile l'assistenza ai pazienti.
• Reazioni avverse: Miofascite, Sindrome da affaticamento cronico
• Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici, Disfunzione cognitiva
• DOI: https://doi.org/10.3389%2Ffneur.2014.00230

Coadiuvanti di alluminio dei vaccini iniettati nel muscolo: destino normale, patologia e malattie associate

L'ossidrossido di alluminio (Alhydrogel(®)) è un composto nano-cristallino che forma aggregati e che è stato introdotto nei vaccini per il suo effetto adiuvante immunologico nel 1926. È l'adiuvante più comunemente usato nei vaccini umani e veterinari,...

• Focus: In particolare, la persistenza a lungo termine del granuloma alluminico, definito anche miofasciite macrofagica, è associata ad artromialgie croniche, affaticamento e disfunzioni cognitive
• Reazioni avverse: Sindrome da affaticamento cronico
• Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici, Disfunzione cognitiva
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.morpho.2016.01.002

Coercizione e sforzi di eradicazione della polio a Moradabad

Presentiamo il problema della coercizione vaccinale come riportato a Moradabad, in India. Offriamo commenti e analisi critiche sulle complessità etiche all'intersezione tra salute pubblica globale e conflitti politici regionali e le mettiamo in...

• Focus: Suggeriamo come la coercizione sia indicativa di una leadership fallimentare nella salute pubblica e consideriamo le collaborazioni basate sulla comunità come modelli per coltivare l'investimento locale e la fiducia nelle campagne di vaccinazione e per il successo delle iniziative di salute pubblica globale
• Vaccini/Malattie: Poliomielite
• Reazioni avverse: Eradicazione Poliomielite
• DOI: https://doi.org/10.4161/hv.27667

Complicazioni neurologiche nella vaccinazione HPV

Nelle ragazze giapponesi è stata riscontrata un'incidenza relativamente elevata di dolore cronico agli arti, spesso complicato da movimenti involontari violenti e tremolanti, in seguito alla vaccinazione contro il papillomavirus umano. Il periodo medio...

• Focus: Un'incidenza relativamente alta di dolore cronico agli arti, spesso complicato da movimenti involontari violenti e tremolanti, è stata notata nelle ragazze giapponesi dopo la vaccinazione contro il papillomavirus umano.
• Vaccini/Malattie: Papilloma virus (HPV)
• Reazioni avverse: Dolore cronico, Sindrome da affaticamento cronico
• DOI: https://doi.org/10.11477/mf.1416200222

Due casi di encefalomielite acuta disseminata in seguito a vaccinazione contro il papilloma virus umano

Presentiamo qui due casi di encefalomielite acuta disseminata (ADEM) in seguito a vaccinazione contro il papilloma virus umano (HPV). Il caso 1 ha manifestato diplopia e ha sviluppato un'andatura instabile 14 giorni dopo la seconda vaccinazione con...

• Vaccini/Malattie: Papilloma virus (HPV)
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.55.5472

Due episodi di leucoencefalite associati alla vaccinazione contro l'epatite B ricombinante in un unico paziente

Sono stati segnalati casi di demielinizzazione del sistema nervoso centrale dopo la vaccinazione contro l'epatite B ricombinante, ma non è stato chiaramente dimostrato un nesso causale. Presentiamo il primo caso di segnalazione di 2 episodi di...

• Focus: Sono stati segnalati casi di demielinizzazione del sistema nervoso centrale dopo la vaccinazione contro l'epatite B ricombinante
• Vaccini/Malattie: Epatite B
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://doi.org/10.1086/322617

Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) con convulsioni secondaria a vaccinazione anti-tetanica

L'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC) che si manifesta spontaneamente in associazione a malattie virali specifiche e non specifiche e dopo la vaccinazione contro vari...

• Focus: Questo caso descrive un paziente con ADEM che presenta solo crisi epilettiche dopo la vaccinazione con tossina antitetanica.
• Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Tetano
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15190671/

Encefalomielite acuta disseminata con lesioni tumefattive dopo la vaccinazione contro il papillomavirus umano

L'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia demielinizzante acuta e monofasica, con un'incidenza stimata di 0,8/100.000 abitanti/anno e una prevalenza nei bambini e nei giovani adulti. Nella maggior parte dei casi, si verifica dopo...

• Focus: l'incidenza dell'ADEM per la maggior parte dei vaccini è < 0,1-0. 2/ 100.000 vaccinazioni e meno del 5% di tutte le ADEM sono post vaccinali
• Vaccini/Malattie: Papilloma virus (HPV), Vaccini multipli
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• Fonte: https://www.elsevier.es/en-revista-neurologia-english-edition--495-articulo-acute-disseminated-encephalomyelitis-with-tumefactive-S2173580810700092

Encefalomielite acuta disseminata dopo la vaccinazione antitetanica di una donna incinta in Senegal

Sebbene siano state descritte complicazioni neurologiche dopo la vaccinazione antitetanica, esse sono rare. Gli autori riportano un caso di encefalomielite acuta disseminata (ADEM) in una donna incinta di 28 anni all'età gestazionale di 10 settimane,...

• Focus: Gli autori riportano un caso di encefalomielite acuta disseminata (ADEM) in una donna incinta di 28 anni all'età gestazionale di 10 settimane, ricoverata 15 giorni dopo una vaccinazione antitetanica
• Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Tetano
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://doi.org/10.1684/mst.2012.0033

Encefalomielite acuta disseminata e vaccino meningococcico A e C: rapporto di caso

Una donna di 25 anni ha sviluppato un'encefalomielite acuta disseminata post-vaccinale (ADEM) in seguito alla vaccinazione con vaccino meningococcico A più C (Pasteur-Merieux). La rapida scomparsa dei sintomi e la graduale risoluzione delle lesioni...

• Focus: Una donna di 25 anni ha sviluppato un'encefalomielite acuta disseminata post-vaccinale (ADEM) in seguito alla vaccinazione con vaccino meningococcico A più C (Pasteur-Merieux)
• Vaccini/Malattie: Meningite (A,C,W,Y o B)
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://doi.org/10.1590/s0004-282x1997000400020

Encefalomielite post-vaccinazione: revisione della letteratura e caso esemplificativo

L'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale, solitamente considerata una malattia monofasica. L'ADEM fa parte di diverse categorie di disturbi infiammatori demielinizzanti primari...

• Focus: Viene descritto un paziente che presenta neuropatie ottiche bilaterali entro 3 settimane dalla vaccinazione antinfluenzale “inattivata”, seguite da un'insorgenza ritardata di ADEM 3 mesi dopo la vaccinazione.
• Vaccini/Malattie: Influenza
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.jocn.2008.05.002

Encefalomielite post-vaccinazione: revisione della letteratura e caso illustrativo

L'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale, solitamente considerata una malattia monofasica. L'ADEM fa parte di diverse categorie di disturbi infiammatori demielinizzanti primari...

• Focus: L'ADEM post-vaccinazione è stata associata a diversi vaccini come la rabbia, la difterite-tetano-polio, il vaiolo, il morbillo, la parotite, la rosolia, l'encefalite giapponese B, la pertosse, l'influenza, l'epatite B e il vaccino Hog
• Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Epatite B, Influenza, Morbillo, MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), Pertosse, Vaccini multipli, Vaiolo
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.jocn.2008.05.002

Escrezione di poliovirus derivato da vaccino correlato all'immunodeficienza (iVDPV) in un neonato con grave immunodeficienza combinata con ricaduta su un genitore

Per mantenere lo stato di eradicazione della polio, è diventato evidente che la sorveglianza dei casi di paralisi flaccida acuta e dei campioni ambientali deve essere urgentemente integrata con la sorveglianza delle escrezioni di poliovirus tra gli...

• Focus: Un bambino di sette mesi che presentava polmonite persistente e linfopenia è risultato affetto da immunodeficienza combinata grave (SCID) a causa di una variante missense nel gene RAG1. Aveva ricevuto l'OPV alla nascita e a 20 settimane.
• Vaccini/Malattie: Poliomielite
• Reazioni avverse: Eradicazione Poliomielite
• Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Disfunzione immunitaria
• DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines12070759

I medici mettono in discussione la strategia indiana contro la polio dopo l'aumento del numero di casi

Un'impennata nel numero di casi di polio quest'anno in India, in particolare tra i bambini, ha spinto l'Associazione Medica Indiana a mettere in discussione le strategie di eradicazione dell'India. L'India ha già registrato un totale di 258 casi di...

• Focus: Dal 1995, oltre ai corsi di immunizzazione di routine con il vaccino orale vivo contro la polio, il governo ha condotto ogni anno diverse giornate di immunizzazione di massa in cui a tutti i bambini di età inferiore ai 5 anni viene somministrato il vaccino. Tuttavia, alcuni bambini che hanno ricevuto diverse dosi di vaccino hanno contratto la malattia
• Vaccini/Malattie: Poliomielite
• Reazioni avverse: Eradicazione Poliomielite
• DOI: https://doi.org/10.1136%2Fbmj.333.7568.568

Il primo episodio di demielinizzazione del sistema nervoso centrale e la vaccinazione contro il virus dell'epatite B

Premessa: Episodi di demielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati descritti in seguito all'assunzione di numerosi vaccini, ma non si è giunti a una conclusione certa su una relazione causale. Recentemente, in Francia, nel contesto di...

• Focus: Recentemente, in Francia, nel contesto di un Programma Espanso di Immunizzazione, sono stati osservati diversi casi di demielinizzazione del SNC in seguito all'iniezione del vaccino ricombinante contro l'epatite B (HB), suscitando grande preoccupazione
• Vaccini/Malattie: Epatite B
• Reazioni avverse: Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
• Fonte: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10740095/

La minaccia della poliomielite associata al vaccino in India: problemi medico legali

L'India è uno dei grandi serbatoi mondiali di poliovirus selvaggio (WPV), con 559 casi confermati di poliomielite (virus selvaggio) nel 2008. Il programma dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per l'eradicazione della poliomielite nei Paesi del...

• Focus: Ci sono segnalazioni diffuse di poliomielite derivata da vaccino e di poliomielite associata a vaccino (VAP) da diverse parti del Paese, che possono essere collegate alla ricomparsa della polio in diversi Stati o al fallimento della campagna antipolio (Polio Sundays)
• Vaccini/Malattie: Poliomielite
• Reazioni avverse: Eradicazione Poliomielite
• DOI: https://doi.org/10.4161/hv.6.12.13354

Lo spettro delle sindromi infiammatorie demielinizzanti del SNC post-vaccinazione

In letteratura è stata riportata un’ampia varietà di malattie infiammatorie temporaneamente associate alla somministrazione di vari vaccini. Una ricerca su PubMed dal 1979 al 2013 ha rivelato settantuno (71) casi documentati. Le vaccinazioni più...

• Focus: In termini di presentazione clinica e di aree del sistema nervoso centrale colpite, esiste una grande diversità tra i casi segnalati di sindromi demielinizzanti acute post-vaccinazione. La neurite ottica è stata la presentazione clinica prominente in 38 casi, la demielinizzazione disseminata multifocale in 30, la mielite in 24 e l'encefalite in 17
• Vaccini/Malattie: Epatite B, Meningite (A,C,W,Y o B), MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella), Papilloma virus (HPV), Tetano
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici, Sclerosi multipla (SM)
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.10.003

Malattia della guerra del Golfo, sindrome da vaccinazione post-HPV e miofasciite macrofagica. Condizioni invalidanti analoghe, probabilmente legate alla disautonomia autoimmune indotta dal vaccino

Più di un quarto di tutti i soldati della coalizione della guerra del Golfo Persico rimane gravemente malato. Diversi studi epidemiologici suggeriscono un legame tra vaccinazioni multiple al momento dell'operazione militare e lo sviluppo della...

• Focus: la sindrome da vaccinazione post-HPV, la miofasciite macrofagica e l'analogia con la malattia della guerra del Golfo suggeriscono che alcuni vaccini o vaccinazioni multiple in un periodo di tempo molto breve possono indurre, in individui suscettibili, dolore cronico, affaticamento e disconoscenza. La disautonomia autoimmune indotta dai vaccini è ipotizzata come meccanismo patogenetico comune per questo gruppo di sintomi. Ulteriori ricerche sulla presenza di neuropatia a piccole fibre, di anticorpi contro i recettori adrenergici e di test di funzionalità autonomica anomali nelle tre sindromi in esame possono contribuire a chiarire questa ipotesi
• Vaccini/Malattie: Vaccini multipli
• Reazioni avverse: Miofascite, Sindrome da affaticamento cronico
• Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Sindrome autoimmune/infiammatoria da adiuvanti (ASIA), Sindrome della guerra del Golfo (GWS)
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102603

Neurite ottica ad insorgenza precoce dopo la vaccinazione contro il morbillo e la rosolia

Scopo: riportare due casi di neurite ottica con esordio a meno di 24 ore dalla vaccinazione contro il morbillo-rosolia (MR). Caso clinico: Due pazienti adolescenti hanno sviluppato una neurite ottica acuta 6-7 ore dopo la vaccinazione di richiamo MR....

• Focus: La neurite ottica acuta è una rara complicanza della vaccinazione MR e può verificarsi precocemente dopo l'immunizzazione
• Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia)
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• Fonte: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23479534/

Neurite ottica bilaterale con occlusione dell'arteria retinica associata a vaccinazione

Viene presentato il caso di un marine di 40 anni con neurite ottica bilaterale e occlusione di un ramo dell'arteria retinica dopo la vaccinazione. Le analisi del sangue non hanno mostrato anomalie. Gli studi sul liquido cerebrospinale hanno rivelato...

• Focus: Viene presentato il caso di un marine di 40 anni con neurite ottica bilaterale e occlusione di un ramo dell'arteria retinica dopo la vaccinazione
• Vaccini/Malattie: Epatite A
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• DOI: https://doi.org/10.1007/bf01204599

Neurite ottica dopo la vaccinazione antinfluenzale

Scopo: presentare le prove di una relazione causale tra neurite ottica e vaccinazione antinfluenzale. Metodi: Caso clinico. In una donna di 59 anni con neurite ottica bilaterale sono stati eseguiti esame neuro-oftalmologico, risonanza magnetica, test...

• Focus: Questo caso fornisce prove cliniche convincenti che implicano la vaccinazione antinfluenzale come causa di neurite ottica
• Vaccini/Malattie: Influenza
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9394(14)70918-3

Neurite ottica e indagini sulle vaccinazioni: Mancata considerazione di significative differenze di sesso e di combinazioni multiple di vaccini

In seguito alla recente corrispondenza relativa allo studio delle vaccinazioni e della conseguente neurite ottica da parte dei Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC),1,2 siamo profondamente preoccupati per la mancata...

• Focus: siamo profondamente preoccupati per la mancata considerazione delle differenze di sesso nell'incidenza della malattia... esiste un modello coerente, indipendentemente dall'anno di revisione, di maggiore incidenza della malattia alla prima visita nelle donne rispetto agli uomini
• Vaccini/Malattie: Vaccini multipli
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• DOI: https://doi.org/10.1001/archneur.64.11.1673

Neurite ottica e midriasi dopo la vaccinazione: un rapporto di caso

Premessa: La neurite ottica (ON) è una condizione infiammatoria demielinizzante del nervo ottico, con varie cause. La sua incidenza è maggiore nei bambini e nei giovani adulti rispetto agli anziani di entrambi i sessi, ma è più comune nelle donne che...

• Focus: Una donna caucasica di 36 anni ha presentato una ON bilaterale iniziata 18 giorni dopo la somministrazione di una dose di richiamo del doppio vaccino per adulti (dT) contro difterite e tetano
• Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse)
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• DOI: https://doi.org/10.1186/s13256-024-04526-y

Neurite ottica e mielite dopo la vaccinazione contro la rosolia

La vaccinazione con virus vivo attenuato fornisce una protezione contro la rosolia generalmente sicura ed efficace. Raramente, tuttavia, è seguita da complicazioni neurologiche, tra cui parestesia,1,2 polineurite,2 mieloradicoloneurite,3 e mielite.4-7...

• Focus: A una donna di 31 anni, in precedenza in ottima salute, è stata riscontrata l'assenza di anticorpi contro la rosolia nel siero. Il 16 novembre 1979 ha ricevuto una vaccinazione intramuscolare con virus della rosolia vivo attenuato. Cinque giorni dopo ha lamentato un mal di testa al lato sinistro e un dolore periorbitale sinistro. Nei giorni successivi ha riferito dolore al movimento della parte sinistra del corpo.
• Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), Rosolia
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• DOI: https://doi.org/10.1001/archneur.1982.00510190061022

Neuromielite optica dell'anziano sviluppatasi dopo la diagnosi di adenocarcinoma della prostata e recidivata dopo una vaccinazione polisaccaridica 23-valente

Riportiamo un caso di neuromielite optica (NMO) di età avanzata positivo all'anticorpo anti-aquaporina-4 (AQP-4); i sintomi si sono sviluppati dopo la diagnosi di adenocarcinoma prostatico e sono ricaduti dopo una vaccinazione con polisaccaride...

• Focus: Questo caso supporta la precedente scoperta sperimentale che l'anticorpo anti-AQP-4 non causa lesioni simili all'Neuromielite optica
• Vaccini/Malattie: Pneumococco
• Reazioni avverse: Neurite ottica
• DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.51.5636

Problemi di sicurezza con l'immunizzazione da papilloma virus umano in Giappone: Analisi e valutazione dei dati di sorveglianza degli eventi avversi della città di Nagoya

Obiettivo - Valutare la sicurezza dei vaccini contro il papilloma virus umano (HPV) utilizzando i dati del "Nagoya City Cervical Cancer Immunization Program Survey". Metodi - Sono stati calcolati gli odds ratio (OR) non aggiustati tra i casi vaccinati...

• Focus: Sulla base della nostra analisi dei dati dell'indagine di sorveglianza della città di Nagoya, esiste una possibile associazione tra la vaccinazione contro l'HPV e sintomi distinti come il deterioramento cognitivo o i disturbi del movimento
• Vaccini/Malattie: Papilloma virus (HPV)
• Reazioni avverse: Sindrome da affaticamento cronico
• Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici, Disfunzione cognitiva
• DOI: https://doi.org/10.1111%2Fjjns.12252

Sindrome da fatica cronica con autoanticorpi - il risultato di un effetto adiuvante aumentato del vaccino contro l'epatite-B e dell'impianto di silicone

Premessa - La sindrome da fatica cronica (CFS), che si definisce con una stanchezza prolungata e altre manifestazioni, è stata recentemente integrata in uno spettro di sindromi da sensibilità centrale che comprende diverse malattie come la...

• Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Pertosse
• Reazioni avverse: Sindrome da affaticamento cronico
• Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Sindrome della guerra del Golfo (GWS)
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2008.07.026

Sindrome da fatica cronica: condizione clinica associata all'attivazione immunitaria

Esistono molti dati immunologici e virali contrastanti sulle cause della sindrome da stanchezza cronica (CFS); alcuni risultati supportano l'idea che la CFS possa essere dovuta a uno o più disturbi immunitari che hanno avuto origine dall'esposizione a...

• Focus: Non è stato possibile rilevare con la sierologia alcuna correlazione di questi risultati nei pazienti affetti da sindrome da fatica cronica (CFS) con virus umani noti. I risultati suggeriscono che l'attivazione immunitaria è associata a molti casi di CFS
• Reazioni avverse: Sindrome da affaticamento cronico
• DOI: https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)91440-6